Inflammasomer fremmer betennelsesreaksjoner og er viktige for reguleringen av medfødt immunitet spesielt ved å virke som plattform for aktivering av caspase proteaser. De ser ut til å være involvert i en rekke patologiske prosesser aktivert av mikrober, herunder Alzheimers sykdom (AD). Best karakterisert i mikrobiell patogenese er NLRP3 inflammasomet.
AD er en neurodegenerativ sykdom der de viktigste manifestasjonene er plakkavleiringer av amyloid-β (Aβ) og hyperfosforylerte, tau protein-dekkede fiberknuter. I flere tiår ble det medfødte immunsystem ansett som lite viktig for utvikling av AD. Nylig har man innsett betydningen av gener som drivere av inflammasjon i AD, og derved er denne oppfatningen blitt endret. Inflammatorisk aktivitet i hjernen knyttet til det medfødte immunsystem kan utløses av Aβ proteinet og av spesifikke bakterielle infeksjoner. Disse utløser svake inflammatoriske responser på rekruttering av perifere myeloide celler fra blodet til hjernen. Den svake immunstimulerende aktiviteten er en følge av mikrobenes strategi for å unngå immunsystemet og fremme egen overlevelse. Dette kan medvirke til utviklingen av AD. I en artikkel av Ingar Olsen og Sim K Singhrao i Journal of Alzheimers Disease 2016 June 15. [Epub ahead of print] diskuteres betydningen av NLRP3 inflammasomet for utvikling av AD. De tar også for seg mulige bidrag fra spesifikke bakterier for aktivering av NLRP3 inflammasomet og hvilken betydning dette kan ha for utviklingen av AD. Diskusjonen er oppsummert i Fig. 1. Nylig er det faktisk vist at mefenaminsyre hemmer NLRP3 inflammasomet og reverserer symptomene på AD i en dyremodell (1).
(1) Fenamate NSAIDs inhibit the NLRP3 inflammasome and protect against Alzheimer's disease in rodent models. Daniels MJ, Rivers-Auty J, Schilling T, Spencer NG, Watremez W, Fasolino V, Booth SJ, White CS, Baldwin AG, Freeman S, Wong R, Latta C, Yu S, Jackson J, Fischer N, Koziel V, Pillot T, Bagnall J, Allan SM, Paszek P, Galea J, Harte MK, Eder C, Lawrence CB, Brough D. Fenamate NSAIDs inhibit the NLRP3 inflammasome and protect against Alzheimer's disease in rodent models. Nat Commun. 2016 Aug 11;7:12504. doi: 10.1038/ncomms12504
Fig. 1. Inflammasomaktivering i hjernen med en blod-hjernebarriere som lekker. Patogene PAMPS fra bakterier «primer» inflammasomet via aktivering av TLRs/NOD reseptorer som induserer NF-κB aktivering og ekspresjon av cytokinene pro-IL-1β og IL-18. IL-33 sekresjonen blir formidlet av både procaspase-1 og NF-κB. Inflammasomet kan rekruttere apoptose-assosiert speck-liknende protein som inneholder en karboksiterminal CARD-liknende domene (ASC) og procaspase-1 som svar på død-aktiveringssignaler. Inflammasomaktiveringstriggere inkluderer reaktive oksygen species frigjort fra skadete mitokondrier, stress og eksogene RNA species. Etter aktivering utløser inflammasomet aktivering av caspase-1, som omdanner forløperne til IL-1β, IL-18 og IL-32 til deres modne former.
IL, interleukin; LRR, leucinrik gjentakelse; NACHT, sentral nucleotidbinding og oligomerisering; NF-κB, nukleær faktor kappa B; ROS, reaktive oksygen species; TLR, Toll-liknende reseptor; MD, MyD88 adapter protein; PGE2, prostaglandiner; NO, nitrogenoksid; ERK, ekstracellulær-signal-regulert kinase; JNK, c-Jun N terminale kinaser; p38, p38 mitogen-aktivert protein kinase; ApoE, apolipoprotein E; NOD, nukleotid oligomeriserings domene; RBCs, røde blodceller.