Skade i mitokondrienes DNA gir hjertesvikt

Hvert år dør over titusen mennesker av hjerte- og karsykdommer, og sammen med kreft er dette sykdommene som tar flest liv i Norge.  Nå har en forskningsgruppe ved Universitet i Oslo funnet en ny brikke i det fysiologiske puslespillet som kan forklare en av årsakene til at man får hjertesvikt.

Profilbilder av førsteforfatterne i rekkefølge som i bildeteksten.

Seniorforfatter professor Linda Hildegard Bergersen, og postdoktorene Liv Kleppa og Knut Husø Lauritzen som deler førsteforfatterplassen. Foto: Privat og Gunnar F. Lothe, Universitetet i Oslo

Mitokondriene er cellens eget kraftverk, det er der hoveddelen av cellens energiproduksjon foregår. Celler som bruker mye energi, slik som cellene i skjelettmusklene, hjertemuskelen og hjernen, har spesielt mange og store mitokondrier. Mitokondriene har sitt eget DNA. Nå viser det seg at skader i mitokondrienes DNA kan føre til hjertesvikt. Forskerne Linda H. Bergersen, Liv Kleppa, Knut Husø Lauritzen og medarbeidere har nettopp publisert en artikkel om oppdagelsen.

Energiproduksjon

Mens cellenes energiproduksjon skjer i mitokondriene, er det ‘arbeidstegningen’ i cellekjernens DNA som bestemmer strukturen til proteinene i cellen, inkludert de fleste proteinene i mitokondriene.  Men noen viktige mitokondrieproteiner blir likevel bestemt av mitokondriens eget DNA (mtDNA).

De mitokondrieproteinene som blir bestemt av mtDNA er sentrale proteiner i elektrontransport­kjeden, som gjør oksygen tilgjengelig for cellens stoffskifte slik at stoffskifteprodukter forbrennes til karbondioksid og vann.  Her blir den frigjorte energien lagret som ATP. ATP er kortidslageret for energi i cellen – cellens «energivaluta» – og driver alle energikrevende prosesser i kroppen.

Ond sirkel

Et biprodukt i celleforbrenningen er reaktive oksygenradikaler (ROS). ROS er skadelige oksygenmolekyler som kan ødelegge proteiner og DNA.  Hvis elektrontransportkjeden ikke fungerer helt som den skal, blir det dannet mer av disse reaktive molekylene.  mtDNA er mer utsatt for skade enn kjerne-DNA, blant annet fordi mtDNA ikke er bundet til histoner, en gruppe proteiner som beskytter DNA mot skade, og fordi mtDNA befinner seg nær en sterk kilde for ROS. Her ligger det an til en ond sirkel hvor mtDNA-skade fører til dårlig mitokondriefunksjon, og derav følgende økt produksjon av ROS, som igjen gir økt mtDNA-skade.

Mikroskopbilder
Figuren viser at mitochondrienes DNA-reparasjonsenzym, UNG1, er uttrykt i hjertemuskelcellenes mitokondrier (piler), men lite i cellekjernene (pilhoder, stiplete ringer). Antistoffet som er brukt viser både det normale UNG1 og mutUNG1. Mitokondriene er vist ved elektrontransportkjedens kompleks II, som bestemmes av cellekjernens DNA og derfor ikke blir direkte skadet av mutUNG1.

Påvist ny sammenheng

Uten at det før har vært demonstrert direkte, tyder tallrike observasjoner på at skader i mtDNA bidrar til sykdomsutvikling i mange organer, og ikke minst til aldring. Hjertemuskelen er særlig utsatt på grunn av kravet til kontinuerlig intens energiproduksjon.

Nå har Linda H. Bergersen og hennes team vist at det er en slik sammenheng. De har utviklet en genetisk modell der en mutert form (mutUNG1) av genet for mitokondrienes DNA-reparasjonsenzym UNG1, er satt inn selektivt i hjertemuskelcellene hos mus, og kan skrus på etter at musene er blitt voksne.  mutUNG1 skiller seg fra den normale UNG1 kun ved at en enkelt aminosyre er byttet ut. mutUNG1 ødelegger mtDNA istedenfor å reparere.  

 

 Figuren viser at transgenet mutUNG1, som er gjort synlig med luciferase, er spesifikt uttrykt i hjertet. Diagrammet til høyre viser at musene blir syke og dør ca 2 mndr etter at transgenet er "skrudd på" ved å gi doxycyclin i fôret

 

Dette fører til at skadet mtDNA hoper seg opp og gir stadig økende funksjonssvikt av hjertemuskelcellene, hjertehypertrofi og hjertesvikt.   ‘Editorial Focus’ på artikkelen i samme nummer av tidsskriftet (1) konkluderer med at arbeidet ‘har gitt oss et nytt og potensielt viktig verktøy til å oppklare de molekylære mekanismene som knytter mtDNA ustabilitet til utviklingen av hjertesvikt.’

Hjerte- og muskelenergigruppen

Arbeidet utgår fra professor Linda H. Bergersens Brain and Muscle Energy Group ved Institutt for oral biologi, Universitetet i Oslo. Gruppen har samarbeidspartnere ved Synaptisk nevrokjemisk laboratorium (SN-Lab), Institutt for medisinske basalfag, Universitetet i Oslo, ved Oslo universitetssykehus, og ved Københavns Universitet. Artikkelens to førsteforfattere, Knut H. Lauritzen (nå ved Institutt for indremedisinsk forskning), og Liv Kleppa, er begge postdoktorstipendiater tilknyttet Linda H. Bergersens gruppe.

Artikkelen springer ut av forskningsprosjektene ‘How does physical exercise translate into better brains?’ under Forskningsrådets program for fri grunnforskning (FRIPRO), og av ‘Unikard’, en nasjonal forskningssatsing i regi av Nasjonal samarbeidsgruppe for medisinsk og helsefaglig forskning (NSG), etablert av Forskningsrådet og helseregionene.

 

 

 

   

Artikkelen ble publisert i American Journal of Physiology – Heart and Circulatory Physiology (http://ajpheart.physiology.org/), som er det kardiologiske tidsskriftet til the American Physiological Society. Artikkelen ble valgt ut til videovisning på "From the Editor's Desk Video Highlights"

https://www.youtube.com/watch?v=Z8ZWJFXgXjY

(fra 0:58' til 1:48' av 2:51')

 

Litteratur

1.

Lauritzen KH, Kleppa L, Aronsen JM, Eide L, Carlsen H, Haugen ØP, Sjaastad I, Klungland A, Rasmussen LJ, Attramadal H, Storm-Mathisen J, Bergersen LH. Impaired dynamics and function of mitochondria caused by mtDNA toxicity leads to heart failure. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2015 Aug 1; 309(3):H434-H449. [PubMed

Comment – ‘Editorial Focus’:

Lombardi AA, Elrod JW. mtDNA damage in the development of heart failure. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2015 Aug 1; 309(3):H393-H395. [PubMed

 

 

 

Emneord: hjertesvikt, mitokondrier, DNA, hjerte- og karsykdommer Av Astrid Skiftesvik Bjørkeng
Publisert 8. feb. 2016 15:29 - Sist endret 20. des. 2016 10:16