Har kartlagt mottakelighet for tuberkulose

En artikkel om risikofaktorer for tuberkulose, med professor Zlatko Dembic fra Institutt for oral biologi som medforfatter, er nettopp publisert i prestisjetunge Nature Genetics.

Professor Zlatko Dembic. Foto: privat.

I en rykende fersk publikasjon i Nature Genetics viser professor Zlatko Dembic, sammen med islandske, russiske og kroatiske samarbeidspartnere, screening av genom og risikofaktorene for tuberkulose, blant noen utvalgte europeiske populasjoner.

De oppdaget at et av de mest betydningsfulle risikogenene for lungetuberkulose ligger på kromosom 6; en lokalisering som er viktig for immunologiske reaksjoner ved vevstransplantasjon.

Dette lokuset, altså det bestemte stedet på kromosomet der den aktuelle informasjonen er lagret, er allerede kjent for immunologer. Lokuset inneholder de kodende genene for HLA (Human Leukocyte Antigen)-molekyler som er involvert i alle immunologiske forsvarsmekanismer. HLA molekyler presenterer fremmed for T lymfocytter som så setter i gang immunreaksjoner.De fleste av genene i genomet vårt har mellom et par til ti alleler i hele den humane populasjonen. – Men HLA-gener har flere hundre alleler, som er kjent og kartlagt gjennom vevstransplantasjon daglig. Og vi har funnet at tre slike alleler kan assosieres med sykdommen, forteller Dembic. .

Fikk kartlagt den viktigste

Ulike gener er involvert i utviklingen av tuberkulose, og man vet fortsatt ikke sikkert hvilke gener som bidrar; det er en såkalt «kompleks risiko» for sykdommen. – Men sett bort fra at vi har påvist at det er flere gener det er snakk om, så peker studien vår på det genet som opptrer hyppigst i utviklingen av tuberkulose. Det vil si at vi har kunnet bekrefte i hvilket DNA den største risikoen for å utvikle sykdommen ligger. Det kan være 10-20 risikofaktorer, men dette er den aller viktigste, forklarer professoren.

Dembic har vært involvert i prosjektet i ti år. Og det er nettopp det enorme omfanget av studien, både tidsmessig, men særlig også utvalget, som har muliggjort publikasjon i det anerkjente tidsskriftet, tror han.

Sammendrag av lokus for HLA-genet. HLA-proteiner er reseptorer for bakteriens peptider. Peptider og HLA kan erkjennes av menneskenes immunologiske system (T lymfocytter). Hvis noen har feil i dette HLA-molekylet, som påpekes i Nature Genetics-artikkelen, kan kanskje immunresponsen ha vært nedsatt slik at de fikk tuberkulose. Miljø og andre genetiske risikofaktorer bidrar også i denne prosessen. Tuberkulose er dermed en multifaktoriell genetisk og infektiøs sykdom. HLA er en av de risikofaktorene, og kanskje den aller største. Illustrasjon: Zlatko Dembic.

Millioner av markører

Studien til Dembic og hans samarbeidspartnere er nemlig den første store på feltet: over 28 millioner DNA-markører har vært sekvensert i undersøkelsen. DNA’ene tilhører over 10 000 tuberkulosepasienter og over 300 000 kontroller, blant dem er halvparten av Islands befolkning, i tillegg til pasienter og kontroller fra Kroatia og Russland. Dimensjonen til studien bidrar til å gjøre funnene troverdige. – Vi fikk veldig gode fagfellevurderinger i Nature Genetics og måtte vente lenge før alle detaljene som ble påpekt av kritikerne ble godkjent, forteller Dembic.

– Sannsynligheten for at assosiasjonen ikke er tilfeldig har en høy score i statistisk sannsynlighetsberegning; vi har såkalte p-verdier fra 10-13  til 10-12.  Med andre ord er resultatet vårt svært pålitelig.

Dødelig sykdom

På verdensbasis er tuberkulose en av de mest dødelige, smittsomme sykdommene. Hvert år oppdages ni millioner nye tilfeller, mens halvannen million mennesker bukker under som følge av sykdommen. De fleste tilfellene befinner seg i sørøst-Asia og i Afrika, sør for Sahara.

Det er svært lite som skal til for å bringe smitten av tuberkulose videre: det er nok å inhalere mindre enn ti bakterier. Bare 5-10 prosent av de som smittes, utvikler sykdommen. Generelle leve- og helsekår spiller en viktig rolle. Men den genetiske predisposisjonen for tuberkulose er en svært betydelig faktor.

Noen av menneskehetens største trusler

Dembic er svært fornøyd med endelig å se resultater fra den omfattende studien og er glad for at forskning på andre populasjoner nå kan sees i lys av deres arbeid. – Jeg synes også det bør være et mål å sekvensere DNA til alle pasienter som lider av de farligste sykdommene, slik at vi kan sammenligne med friske, og potensielt kan definere mottakelighet for sykdom i framtida. Professoren er tungt involvert i forskning på lunge- og brystkreft også, han er omtrent midtveis i et stort forskningsprosjekt på disse krefttypene. Samarbeidet med medforfatterne til artikkelen var riktignok så bra at han ser for seg muligheter for flere samarbeid i framtida. 

Referanse

Sveinbjornsson G., Gudbjartsson D. F., Dembic Z. et.al. (2016). HLA class II sequence variants influence tuberculosis risk in populations of European ancestry. Nature Genetics, doi:10.1038/ng.3498.

Emneord: tuberkulose, genome, genome-wide screening, kromosom 6 Av Hilde Zwaig Kolstad, Zlatko Dembic
Publisert 8. feb. 2016 16:10 - Sist endret 11. mai 2017 12:18