P. gingivalis kan søke til hjernen ved Alzheimers sykdom for å erverve jern fra dens overskudd

Jern akkumuleres i hjernen hos pasienter med Alzheimers sykdom (AD). Her dannes det amyloid beta (Aβ) plakk hvor det er rikelig med jern. Jernet induserer Aβ nevrotoksisitet ved å skade frie radikaler og ved å forårsake oksidativt stress i områder av hjernen med nevrodegenerasjon.

Porphyromonas gingivalis er en sentral bakterie ved periodontitt og sannsynligvis også ved AD, med et absolutt behov for jern. Dette kan bakterien erverve i hjernen hos eldre og hos AD pasienter. Derved kan det nevrotoksiske potensial for både bakterien og jern øke.

En av grunnene for hvorfor at P. gingivalis etablerer seg i hjernen kan være bakteriens absolutte behov for jern. Dette kan skje i hjernen hos eldre friske personer og hos personer i tidlig stadium (MCI) av AD. Det er foreslått at en periode på 10 år trengs for at periodontitt, der P. gingivalis synes å være den viktigste bakterien, skal kunne føre til AD. Imidlertid, P. gingivalis kan også selv bidra til den frie pool av jern i hjernen hos AD pasienter gjennom sitt overflatebundne jern-protoporfyrin IX og det heminbindende protein IhtB. Overskudd av jern i hjernen kan ødelegge den skjøre jernbalansen som eksisterer her og forårsake såkalt jern dyshomeostase. Inflammagener fra P. gingivalis som lipopolysakkarid og proteolytiske enzymer overført gjennom blod-hjernebarrieren via bakteriens ytre membranvesikler kan også fremme utviklingen av AD. Ubalansen i jern kan påvirke responsen på inflammatoriske stoffer i hjernen, herunder mikroorganismer. Forbindelsen mellom Aβ og hem (Fig. 1) er spesielt toksisk. Aldersrelatert økning av den frie «pool» av jern kan også gi liv til «sovende» mikrober i hjernens funksjonelle vev. Dette kan være et annet viktig kjennetegn ved AD. Veksten av disse mikrobene in vivo antas å være begrenset grunnet mangel på jern. Dysregulering av jern kan også påvirke det hematologiske system ved å fremme fibrin amyloidogenese og patologisk koagulering og derved bane veien for jern-indusert koagulering i utviklingen av AD.

Bildet kan inneholde: kart, verden, font, sirkel, diagram.
Fig.1. Skjematisk fremstilling av Aβ-hem komplekset basert på publiserte undersøkelser. Interaksjon er foreslått å finne sted mellom hem og N-terminaldelen av peptidet. Mens et peptid er hovedsakelig involvert i koordinasjonen av hem til den distale ende via H13, koordinerer et annet peptid det proksimale hem via R5 og Y10. Hentet fra Flemmig J, Zámocký M, Alia A (2018) Amyloid β and free heme: bloody new insights into the pathogenesis of Alzheimer's disease.
Neural Regen Res 13, 1170-1174, som er et open access tidsskrift, og artikler distribueres under vilkårene i lisensen Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0

Som følge av de høye nivåene av jern i hjernen hos AD pasienter, har jernbindende stoffer (jernkelatorer) blitt testet i behandlingen av AD hos gnagere og hos mennesker. Jernkelatorer gir reduksjon av Fe3+-indusert Aβ42 in vitro i tau aggregater (enda et viktig kjennetegn på AD) hos AD pasienter, og i skiver av humane AD hjerner. I genetiske musemodeller for AD reduserte jernkelatorer kognitivt forfall, patologisk tau fosforylering, Aβ produksjon og oppsamling av Aβ i hippocampus. Jernkelatorer har også gitt oppmuntrende resultater i behandlingen av AD hos andre gnagere. Selv oksidativt stress og aktivering av mikroglia er blitt redusert ved bruk av jernkelatorer. Av spesiell betydning er at langvarig bruk av jernkelatorer til pasienter med tidlig AD utsatte den videre progresjon av sykdommen.

Blant jernkelatorer er laktoferrin (LF) av spesiell interesse. Dette såkalte nutraceuticalet er funnet å være viktig i behandlingen av AD hvor det kan hindre avleiring av jern og blokkere Aβ ansamling, tauopati og nevronskade. LF kan også hemme veksten av P. gingivalis og bakteriens proteinaser (Fig. 2), samt bakteriens evne til å danne oral biofilm.

Bildet kan inneholde: natur, anlegg, botanikk, organisme, terrestrisk plante.
Fig. 2. Skjematisk fremstilling av laktoferrin (LF)-RgpB (gingipain) komplekset. Overflaten av RgpB er grønn. Det mørkeblå atomet er sinkjonet bundet til katalytisk histidin i RgpB. LF er illustrert som en båndstruktur: β-strimelen i gult, α-heliks i magenta og kveilen i sterkt blåfargede berlinerblått (cyan). Fra Dashper SG,  Pan Y,  Veith PD,  Chen Y-Y,  Toh ECY,  Liu SW,  Cross KJ,  Reynolds EC (2012) Lactoferrin inhibits Porphyromonas gingivalis proteinases and has sustained biofilm inhibitory activity. Antimicrob Agents Chemother 56, 1548-1556. Tillatelse innhentet fra RightsLink/ASM

Ansamling av jern i hjernen synes å være en lite påaktet driver for utvikling av AD. Ved interaksjon med bakterier, i dette tilfellet P. gingivalis, kan det toksiske potensial til begge disse faktorene sannsynligvis økes. Det synes som om jernkelatorer ved å binde jern i AD-hjernen kan redusere kjennetegnene på AD og samtidig gjøre hjernen mindre gunstig for etablering av P. gingivalis og andre mulige AD patogener. Denne hypotesen, som er ny, må bekreftes før endelige konklusjoner kan trekkes.

Artikkelen «Porphyromonas gingivalis may seek the Alzheimer’s Disease Brain to acquire Iron from its Surplus: A Hypothesis» er forfattet av Ingar Olsen og publisert i Journal of Alzheimer’s Disease Reports 5 (2021) 79–86 DOI 10.3233/ADR-200272

 

Publisert 10. mai 2021 14:29 - Sist endret 10. mai 2021 14:32